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L'ipotesi che alterazioni neurochimiche siano coinvolte nella schizofrenia ha una lunga storia (Andreasen 1995). Tuttavia l'evidenza empirica è stata fornita solo quando la modalità d'azione dei farmaci antipsicotici è stata messa in relazione con il metabolismo delle catecolamine nel cervello e in modo più specifico agli effetti bloccanti di questi farmaci sui recettori post-sinaptici delle catecolamine (Carlsson e Lindkvist 1963). Successive ricerche hanno evidenziato che l'efficacia clinica degli antipsicotici è da attribuire alla loro capacità di bloccare i recettori D2 postsinaptici (Peroutka e Snyder 1980). La dopamina aumenta la sensibilità delle cellule cerebrali agli stimoli. Ciò è utile in quanto aumenta la consapevolezza della persona nei momenti di stress o pericolo. Ma, per una persona con schizofrenia, l'aumento dell'azione dopaminergica in un cervello già iperattivo può portare alla psicosi.
     Evidenze ulteriori sul ruolo d'iperattività dopaminergica nella schizofrenia provengono dall'osservazione che l'anfetamina, un farmaco che aumenta gli effetti dopaminergici, peggiora o può persino fare insorgere sintomi simil schizofrenici (Meltzer e Stahl 1976). Quest'aumento dell'attività dopaminergica nel sistema nervoso centrale avviene attraverso due meccanismi:

  1. aumentata disponibilità di dopamina nei siti sinaptici
  2. ipersensibilità recettoriale.

Entrambi questi meccanismi sono stati ampiamente indagati nella schizofrenia, ma non ci sono dati conclusivi a favore di queste tesi. Studi sul turn-over della dopamina nei fluidi dei pazienti, come anche la determinazione diretta dei livelli di dopamina nel tessuto cerebrale post-mortem, hanno dato risultati contraddittori (Heritch 1990; Hirsch e Weinberger 1995; Bloom e Kupfer 1995).
     Tecniche di neuroimmagine, come la PET, sono state recentemente utilizzate per determinare la densità recettoriale nel cervello. Mentre gli effetti bloccanti degli antipsicotici classici dei recettori dopaminergici è ben documentata, i risultati riguardanti la densità recettoriale dopaminergica nei soggetti non in terapia paragonati a controlli varia considerevolmente da ricercatori a ricercatori (Wong et al. 1986; Farde et al. 1990). Utilizzando tecniche di biologia molecolare è stato dimostrato un aumento della densità e sensibilità recettoriale dopaminergica nel tessuto cerebrale post-mortem di soggetti con schizofrenia non in terapia (Seeman 1987, 1995; Stefanis et al. 1998). Quando sono stati introdotti gli antipsicotici atipici (clozapina, seguita poi dal risperidone, olanzapina ed altri), i ricercatori hanno iniziato a chiedersi se l'effetto bloccante dei D2 degli antipsicotici era l'effetto principale della loro azione antipsicotica. E' stato dimostrato che la modalità d'azione degli antipsicotici "atipici" può essere legata a vari tipi recettoriali oltre che ai recettori dopaminergici D2, inclusi i recettori serotoninergici (5-HT). (Meltzer et al. 1996). Dati recenti suggeriscono che molti altri siti recettoriali come D1, D2, D, D4, 5-HT2 e NMDA sembrano essere coinvolti nella patogenesi della schizofrenia (Hirsch e Weinberger 1995; Seeman 1995; Kerwin et al. 1997).

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