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Parentes de pessoas com esquizofrenia têm maior risco de desenvolver a doença do que outras pessoas. O risco é progressivamente maior em parentes mais geneticamente mais próximos à pessoa esquizofrênica. Estudos de pessoas adotadas na infância, sugerem que o risco elevado de esquizofrenia nos parentes de casos identificados, é atribuído mais à hereditariedade do que ao ambiente. Filhos de pessoas com esquizofrenia têm uma prevalência igualmente elevada da doença independente de serem criados por seus pais biológicos ou por pais adotivos. Da mesma forma, a história familiar de pessoas com esquizofrenia, criadas por pais adotivos, revela uma prevalência elevada da doença entre seus parentes biológicos, mas não entre seus parentes por adoção (Heston 1966; Kety et al. 1968; Kety et al. 1975; Tienari e Wynne 1994).

A hipótese do desenvolvimento neural / Surgiu recentemente uma hipótese de que a esquizofrenia fosse um transtorno de desenvolvimento neural (Weinberger 1995a) "no qual o processo patológico ou a injúria cerebral primária, ocorre durante o desenvolvimento cerebral, muito antes da doença se manifestar clinicamente" (Weinberger 1995b). De acordo com essa hipótese, as pessoas com esquizofrenia sofreram, de alguma forma, um mau desenvolvimento cerebral durante a fase gestacional, principalmente durante o segundo trimestre de gestação. Por uma variedade de razões neurobiológicas, o transtorno só se manifestaria no início da vida adulta, quando alguns sistemas neurais, que maturam muito após o nascimento, tornam-se incapazes de enfrentar os vários tipos de estressores psico-sociais e as vicissitudes da vida.
     Embora essa visão ainda seja circunstancial (Cannon 1997), várias evidências parecem suportá-la. Em particular, foi mostrado que complicações da gravidez e do parto aumentam em duas a três vezes o risco de desenvolver esquizofrenia, provavelmente devido a danos no desenvolvimento cerebral (McNeil 1988; Geddes e Lawrie 1995; Goodman 1988; Kendell et al. 1996). A hipóxia perinatal (falta de oxigênio para o feto), que ocorre em cerca de 20 a 30% das pessoas que sofrem de esquizofrenia comparadas a uma taxa basal de 5 a 10% na população geral, parece ser um importante fator (McNeil, 1988; Cannon 1998). O risco de esquizofrenia aumenta com o número de complicações perinatais (McNeil 1988; Kendell et al 1996; Eagles et al. 1990; O¹Callaghan et al. 1992; Guenther-Genta et al. 1994).
     O risco de lesão cerebral intrauterina aumenta se a mulher grávida contrair uma doença viral. Foi observado que mais pessoas com esquizofrenia nascem no final do inverno ou da primavera em relação a outros meses do ano (Torrey et al. 1988) e que a proporção de pessoas com esquizofrenia nascidas nessa época aumenta após epidemias de doenças virais como gripe, sarampo e catapora (Mednick et al. 1987; O¹Callaghan et al. 1991; Barr et al. 1990; Sham et al. 1992). Contudo, as infecções virais maternas são responsáveis por apenas uma pequena fração do risco elevado de esquizofrenia (Adams et al. 1993; Wilcox e Nasrallah 1987).

Anormalidades físicas do cérebro / Alterações físicas no cérebro foram identificadas em alguns pacientes com esquizofrenia. Tais alterações na estrutura e na função do cérebro foram identificadas pela análise do tecido cerebral após a morte, bem como por novas técnicas de imagens cerebrais que são usadas para examinar o cérebro de pessoas vivas. A tomografia computadorizada (CT-scan) e a Ressonância Magnética (MRI) fornecem imagens da estrutura do cérebro. A MRI funcional e técnicas que usam isótopos, como a Tomografia por Emissão de Fóton Único (SPECT) e Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET), são capazes de demonstrar alterações no fluxo sanguíneo cerebral regional (CBFr) e modificações na química do cérebro.
     Estudos iniciais com tomografia computadorizada mostraram anormalidades em muitos pacientes com esquizofrenia. Essas consistiam principalmente de assimetrias do cérebro e do sistema ventricular, afetando especialmente os lobos frontais e o hemisfério esquerdo. Essa assimetria não está relacionada à evolução ou à duração da doença ou do tratamento, e não evolui durante a doença (Vita et al. 1997). Parece assim refletir eventos que ocorrem no início do desenvolvimento cerebral. Estudos com MRI mostraram resultados similares (Andreasen et al. 1986). A correlação com a história familiar da doença, estação do ano no nascimento, exposição viral intrauterina, complicações obstétricas (DeQuardo et al, 1996), e idade de início (Lim et al. 1996), ainda é incerta. Estudos de diferenças sexuais (Cowell et al. 1996) têm tido resultados conflitantes. As anormalidades no tamanho do cérebro e do sistema ventricular, quando presentes, são encontradas durante os primeiros episódios da doença (Vita et al. 1997), reforçando a interpretação de que essas anormalidades representam uma vulnerabilidade existente há longo tempo, e não uma conseqüência da evolução da doença em si ou do tratamento medicamentoso.
     A correlação de anormalidades estruturais com os sintomas ou grupos de sintomas é ainda menos suportada, embora as assimetrias pareçam estar correlacionadas com sintomas negativos (Messimy et al. 1984). Sintomas negativos também parecem estar correlacionados com atrofia do lobo temporal esquerdo (Turetsky et al. 1995). Quanto maior as alterações observadas, maior a gravidade do transtorno do pensamento e alucinações auditivas (Suddath et al. 1990).
     Inicialmente, o SPECT mostra uma redução no rCBF, principalmente nos lobos frontais, em mais de 80% dos pacientes (Steinberg et al. 1995). O PET fornece um quadro similar de anormalidades. Estudos de SPECT e PET do fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF) analisaram a correlação de sintomas específicos ou padrões de sintomas com anormalidades no fluxo sanguíneo de diferentes regiões. Em geral, os sintomas positivos estão associados ao hiperfuncionamento de algumas áreas e ao hipofuncionamento de outras, enquanto os sintomas negativos estão sempre relacionados à hipoperfusão (Sabri et al, 1997).
     Registros cerebrais eletrofisiológicos usando traçados de EEG mostram que a maioria das pessoas com esquizofrenia parecem ser excessivamente responsivas a estímulos ambientais repetidos (como o tique-taque e luzes piscando) e têm pouca habilidade em destruir (apagar) informações irrelevantes (Freedman et al. 1997)
     Exames postmortem do tecido cerebral de indivíduos com esquizofrenia mostraram problemas em um certo tipo de célula cerebral ­ os interneurônios inibidores. Os interneurônios inibidores neutralizam a ação das principais células nervosas, impedindo-as de responder a informações excessivas. Dessa forma, evitam que o cérebro seja bombardeado por um excesso de informações sensoriais do ambiente. Esses interneurônios normalmente produzem vários neurotransmissores, inclusive o ácido gama-amino butírico (GABA), que lhes confere a função inibitória. Todos esses neurotransmissores estão reduzidos nos interneurônios de pessoas com esquizofrenia (Benes et al., 1991; Akbarian et al. 1993).
     Em conjunto, esses achados sugerem que, na esquizofrenia, há um déficit na regulação da atividade cerebral pelos interneurônios, sendo que o cérebro responde excessivamente a vários sinais do ambiente e não tem a capacidade de selecionar estímulos indesejados. Ao mesmo tempo, há uma redução no tamanho dos lobos temporais que processam as informações sensoriais e que possibilitam que uma pessoa desenvolva comportamentos novos e apropriados. Embora as técnicas discutidas nesta seção forneçam pistas sobre como a função cerebral é afetada na esquizofrenia, elas não podem ser consideradas essenciais para o diagnóstico nem como parte da avaliação clínica de rotina dos pacientes.
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