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A hipótese de que anormalidades neuroquímicas estejam envolvidas na esquizofrenia tem uma longa história (Andreasen 1995). Contudo, evidências empíricas só apareceram quando o mecanismo de ação das drogas antipsicóticas mostrou estar relacionado ao metabolismo da catecolamina no cérebro, e mais especificamente ao efeito de bloqueio dessas drogas sobre os receptores de catecolamina pós-sinápticos (Carlsson e Lindkvist 1963). Pesquisas subseqüentes mostraram que a capacidade dos antipsicóticos de bloquear os receptores da dopamina tipo 2 (D2) era responsável por sua eficácia clínica (Peroutka e Snyder 1980). A dopamina aumenta a sensibilidade das células cerebrais aos estímulos. Simplificadamente, essa sensibilidade elevada é útil para aumentar a atenção da pessoa em momentos de estresse ou de perigo. Contudo, para uma pessoa com esquizofrenia, a adição do efeito da dopamina a um cérebro já hiperativo pode lançar essa pessoa numa psicose.
     Reforços ao papel da hiperativação dopaminérgica na esquizofrenia provêm da observação de que a anfetamina, uma droga que aumenta os efeitos da dopamina, piora e pode até provocar sintomas semelhantes ao da esquizofrenia (Meltzer e Stahl 1976). Essa atividade dopaminérgica aumentada no sistema nervoso central ocorre através de dois mecanismos: 1) disponibilidade elevada de dopamina nos sítios sinápticos e 2) hipersensibilidade do receptor.
     Ambos os mecanismos foram extensivamente investigados na esquizofrenia, mas evidências conclusivas a favor de qualquer um deles ainda estão por vir. Estudos de turnover de dopamina nos fluidos corporais de pacientes, bem como a determinação direta dos níveis de dopamina no tecido cerebral postmortem, mostraram resultados conflitantes (Heritch 1990; Hirsch e Weinberger 1995; Bloom e Kupfer 1995).
     Técnicas de neuroimagens (imagens cerebrais), como PET, têm sido aplicadas recentemente para determinar a densidade do receptor de dopamina no cérebro. Embora o efeito bloqueador dos antipsicóticos clássicos sobre receptores da dopamina tenha sido claramente demonstrado, achados sobre a densidade de receptor de dopamina em pacientes sem a droga comparados a controles, variam consideravelmente entre os pesquisadores (Wong et al., 1986; Farde et al., 1990). Usando técnicas de biologia molecular, foi demonstrada densidade e sensibilidade elevadas de receptores da dopamina no tecido cerebral postmortem de pacientes sem droga com esquizofrenia (Seeman 1987, 1995; Stefanis et al. 1998). Quando os antipsicóticos atípicos (clozapina, seguido pela risperidona, olanzapina e outros) foram introduzidos, os pesquisadores começaram a questionar a hipótese de que o efeito bloqueador de D2 dos antipsicóticos fosse o principal fator responsável por sua ação antipsicótica. Foi demonstrado que o modo de ação dos antipsicóticos "atípicos" envolve uma íntima afinidade por vários receptores além dos receptores de dopamina D2, inclusive receptores de serotonina (5-HT) (Meltzer et al 1996). Achados de pesquisas atuais sugerem que provavelmente muitos outros sítios de receptor, como D1, D3, D4, 5-HT2, e NMDA, também estão envolvidos na patogênese da esquizofrenia (Hirsch e Weinberger 1995; Seeman 1995; Kerwin et al. 1997)

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