La hipótesis de que en la esquizofrenia intervienen alteraciones neuroquímicas no es nueva (Andreasen, 1995). Sin embargo, sólo aparecieron pruebas empíricas cuando se demostró que el mecanismo de acción de los antipsicóticos estaba relacionado con el metabolismo de las catecolaminas en el cerebro y, más específicamente, con el efecto bloqueador de estos medicamentos en los receptores postsinápticos de las catecolaminas (Carlsson y Lindkvist, 1963). Investigaciones posteriores indican que la eficacia clínica de los antipsicóticos reside en su capacidad de bloquear los receptores D2 de la dopamina (Peroutka y Snyder, 1980). La dopamina aumenta la sensibilidad de las células cerebrales a los estímulos. Normalmente, esto es útil para aumentar la toma de conciencia de la persona en momentos de estrés y de peligro. Pero para una persona con esquizofrenia la suma del efecto de la dopamina a un estado cerebral ya hiperactivo puede inducir una psicosis.
     Otros datos a favor de la participación de la hiperventilación dopaminérgica en la esquizofrenia proceden de la observación de la anfetamina, un fármaco que aumenta los efectos de la dopamina, empeora y puede provocar síntomas parecidos a los de la esquizofrenia (Meltzer y Stahl, 1976). El incremento de la actividad dopaminérgica en el sistema nervioso central se produce a través de dos mecanismos:

1. mayor disponibilidad de dopamina en la sinapsis y
2. hipersensibilidad de los receptores postsinápticos.

Ambos mecanismos han sido investigados ampliamente en la esquizofrenia, pero aun faltan pruebas concluyentes a favor de cualquiera de los dos. Estudios del turn-over (recambio) de dopamina en determinados líquidos del organismo de los pacientes, así como una determinación directa de los niveles de dopamina en el tejido cerebral post-mortem, han obtenido resultados contradictorios (Heritch, 1990; Hirsch y Weinberger, 1995; Bloom y Kupfer, 1995).
     Recientemente, se han aplicado técnicas de neuroimagen como la PET para analizar la densidad de receptores dopaminérgico en el cerebro. Así se ha demostrado con claridad el efecto bloqueador de los receptores dopaminérgicos por los antipsicóticos clásicos, pero los hallazgos relacionados con la densidad de receptores de dopamina al comparar pacientes no tratados con controles varían considerablemente de un investigador a otro (Wong y col., 1986; Farde y col., 1990). Utilizando técnicas de biología molecular, se ha demostrado un aumento de la densidad y sensibilidad de receptores dopaminérgicos en el tejido cerebral post-mortem de pacientes con esquizofrenia no tratados (Seeman, 1987, 1995; Stefanis y col., 1998). Cuando se introdujeron los antipsicóticos atípicos (clozapina, y luego risperidona, olanzapina y otros), los investigadores empezaron a poner en duda la hipótesis de que el efecto bloqueador D2 de los antipsicóticos era el factor más importante en su acción antipsicótica. Se ha verificado que el mecanismo de acción de los antipsicóticos atípicos implica una gran afinidad por varios receptores, además de los dopaminérgicos D2, entre los que se incluyen los receptores de la serotonina (5-HT; Meltzer y col., 1996). Así pues, descubrimientos recientes sugieren que otros muchos receptores como D1, D3, D4, 5-HT2 y NMDA, también intervienen en la patogenia de la esquizofrenia (Hirsch y Weinberger, 1995; Seeman, 1995; Kerwin y col., 1997).

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