La hip�tesis de que en la esquizofrenia intervienen alteraciones neuroqu�micas no es nueva (Andreasen, 1995). Sin embargo, s�lo aparecieron pruebas emp�ricas cuando se demostr� que el mecanismo de acci�n de los antipsic�ticos estaba relacionado con el metabolismo de las catecolaminas en el cerebro y, m�s espec�ficamente, con el efecto bloqueador de estos medicamentos en los receptores postsin�pticos de las catecolaminas (Carlsson y Lindkvist, 1963). Investigaciones posteriores indican que la eficacia cl�nica de los antipsic�ticos reside en su capacidad de bloquear los receptores D2 de la dopamina (Peroutka y Snyder, 1980). La dopamina aumenta la sensibilidad de las c�lulas cerebrales a los est�mulos. Normalmente, esto es �til para aumentar la toma de conciencia de la persona en momentos de estr�s y de peligro. Pero para una persona con esquizofrenia la suma del efecto de la dopamina a un estado cerebral ya hiperactivo puede inducir una psicosis.
     Otros datos a favor de la participaci�n de la hiperventilaci�n dopamin�rgica en la esquizofrenia proceden de la observaci�n de la anfetamina, un f�rmaco que aumenta los efectos de la dopamina, empeora y puede provocar s�ntomas parecidos a los de la esquizofrenia (Meltzer y Stahl, 1976). El incremento de la actividad dopamin�rgica en el sistema nervioso central se produce a trav�s de dos mecanismos:

1. mayor disponibilidad de dopamina en la sinapsis y
2. hipersensibilidad de los receptores postsin�pticos.

Ambos mecanismos han sido investigados ampliamente en la esquizofrenia, pero aun faltan pruebas concluyentes a favor de cualquiera de los dos. Estudios del turn-over (recambio) de dopamina en determinados l�quidos del organismo de los pacientes, as� como una determinaci�n directa de los niveles de dopamina en el tejido cerebral post-mortem, han obtenido resultados contradictorios (Heritch, 1990; Hirsch y Weinberger, 1995; Bloom y Kupfer, 1995).
     Recientemente, se han aplicado t�cnicas de neuroimagen como la PET para analizar la densidad de receptores dopamin�rgico en el cerebro. As� se ha demostrado con claridad el efecto bloqueador de los receptores dopamin�rgicos por los antipsic�ticos cl�sicos, pero los hallazgos relacionados con la densidad de receptores de dopamina al comparar pacientes no tratados con controles var�an considerablemente de un investigador a otro (Wong y col., 1986; Farde y col., 1990). Utilizando t�cnicas de biolog�a molecular, se ha demostrado un aumento de la densidad y sensibilidad de receptores dopamin�rgicos en el tejido cerebral post-mortem de pacientes con esquizofrenia no tratados (Seeman, 1987, 1995; Stefanis y col., 1998). Cuando se introdujeron los antipsic�ticos at�picos (clozapina, y luego risperidona, olanzapina y otros), los investigadores empezaron a poner en duda la hip�tesis de que el efecto bloqueador D2 de los antipsic�ticos era el factor m�s importante en su acci�n antipsic�tica. Se ha verificado que el mecanismo de acci�n de los antipsic�ticos at�picos implica una gran afinidad por varios receptores, adem�s de los dopamin�rgicos D2, entre los que se incluyen los receptores de la serotonina (5-HT; Meltzer y col., 1996). As� pues, descubrimientos recientes sugieren que otros muchos receptores como D1, D3, D4, 5-HT2 y NMDA, tambi�n intervienen en la patogenia de la esquizofrenia (Hirsch y Weinberger, 1995; Seeman, 1995; Kerwin y col., 1997).

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